恶性肿瘤、阿尔兹海默症、糖尿病、类风湿性关节炎……这些威胁人类健康的疑难杂症长期困扰着我们，给不幸的病患带来痛苦和折磨， 也为一线的研究人员带来压力和挑战。是众多科研机构意欲跨越的高峰，也是市场垂涎的烫手山芋。
针对这些机制复杂的疾病，如何构建精准的
药效评价模型？成熟的药效评价体系应该具备什么？新兴技术和平台如何助力药物研发？
3月20日，合乐HL8药效部执行主任董文心博士为我们分享了创新药的研发热点及药效评价的研究策略。各位可以扫描下方二维码或点击文末的“阅读原文”，进入视频回放链接，观看完整视频！
01 生物技术药物迅猛发展
肿瘤免疫治疗通过调动机体免疫系统，抑制和杀伤肿瘤细胞，是目前肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向。
02 抗炎免疫类新药异军突起
自身免疫病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自体组织损伤所引起的一系列疾病,随着研究的不断深入，越来越多的炎性细胞因子被发现。其中JAKs (Janus kinases)被发现是许多下游炎性细胞因子必需的信号转导介质。JAKs为一类非受体型酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。配体诱导受体聚集使JAKs活化，活化的JAKs可使受体磷酸化，进而活化另一种STAT蛋白。JAKs和STATs是许多细胞因子受体系统的重要组成部分，是一条与炎性细胞因子密切相关的细胞内信号转导通路。
在许多自身免疫性疾病中，与JAK-STAT信号通路密切相关的还有IL-6白介素，其信号转导通过JAK/STAT通路介导。靶向IL-6单克隆抗体在临床治疗类风湿关节炎中取得较好的效果，证实了JAK依赖性细胞因子在免疫发病机制中的重要性。现已开发出多种应用于自身免疫性疾病的JAKs小分子抑制剂，基于它们的选择性和作用靶点不同,可以将其分为：
（1） 非选择性JAK抑制剂；
（2）选择性JAK抑制剂；
（3）JAK和其它激酶抑制剂。
JAKs抑制剂涉及到多个受体、靶点及信号通路，对自身免疫性疾病如类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，炎症性肠病，银屑病，特应性皮炎等都有显著的治疗效果。为此，在评价JAKs抑制剂的药效时，我们可以构建多种疾病模型，如的类风关模型（CIA小鼠、大鼠，AIA大鼠模型），炎症性肠病模型（TNBS大鼠、DNBS大鼠、DSS小鼠），银屑病模型（咪喹莫特模型，IL-23模型），特应性皮炎模型（DNFB小鼠慢性模型，佛波酯急性模型等）。
CIA模型的建立是在大鼠的尾根部给药，7天后加强免疫，在10-14天可观察到大鼠足部明显的足趾肿胀。从上图与下图的对比中我们不难发现，足容积测定的增长趋势与关节炎指数的增长趋势高度一致，可以很好的模拟免疫性关节炎。
在银屑病模型的建模中，嘧喹莫特诱导的小鼠背部皮肤银屑病样改变可以成功模拟银屑病以及作为药效模型。从右下方的图中可以看出，银屑病典型的发病机制——表皮过度增生，上皮组织角化不全。利用C57小鼠黑色毛发可以更清楚的观察到银屑病的表型特征。
白介素IL-23诱导的小鼠耳廓银屑病样改变是另一种模拟银屑病的药效模型，此模型在建模上有一定难度，比较容易因炎症反应等而造成建模失败。而董博士经过多年的经验和学识积累，已可以将建模的成功率趋近100%，图中是董博士构建的IL-23小鼠耳廓银屑病样改变模型，从右下图中可以清晰地看到耳部双侧明显炎性细胞的浸润和上皮细胞过度增生和角化不全。
在特应性皮炎的建模上，对于慢性增生型皮炎，可以选用用DNFB模型这个慢性模型来模拟，该模型造模需28天，通过搔抓次数，皮损评分，皮肤重量及皮肤厚度，皮肤组织的病理学检查等指标对该模型进行评判；对于急性渗出性改变，可以使用佛波酯模型来模拟，造模时间短，可引起小鼠耳廓的急性肿胀。
03 代谢性疾病新药研发热度不断攀升
由于现代人的饮食喜好和生活方式，有相当一部分人群受到代谢性疾病的困扰，因此代谢性疾病的新药研发热度也不断攀升。其中最典型的两种就是非酒精性脂肪肝和糖尿病。
非酒精性脂肪肝依据疾病发展进程可以分为：
第一阶段，非酒精性脂肪肝（NAFL），可以通过控制饮食、运动等健康生活完全逆转，药物治疗主要以改善脂质代谢为主；
第二阶段，非酒精性脂肪肝炎（NASH），是非酒精性脂肪性肝病病谱中的进展形式，是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，可进展至肝硬化和肝细胞癌，还与心血管疾病风险增加显著相关。针对NASH的药物研发主要有FXR激动剂，PPAR激动剂，GLP-1受体激动剂和作用于多靶点的药物等。
第三阶段的疾病进程会造成肝纤维化，更严重的会发展成肝硬化和肝癌。
以下模型可以模拟非酒精性脂肪肝炎、肝硬化等典型症状，成为研究药效的有力工具。
下图展示了MCD饲喂诱导四周后的小鼠NASH模型中，组织切片的病理变化。MCD饲料是蛋氨酸胆碱缺乏饲料，长期饲喂会造成小鼠肝脏典型的的NASH症状，体现为肝脏气球样变，炎症细胞侵润和肝纤维化。
ConA和猪血清诱导的肝纤维化模型中，病理样变如下图：
糖尿病是另外一种长期困扰人类健康的慢性代谢性疾病，目前的治疗手段主要以药物控制为主。糖尿病主要分为I型和II型，I型糖尿病患者占比较低，发病原因与自身免疫有关，需终身依赖外源性胰岛素；II型糖尿病占糖尿病的90%与95%，通常因长期饮食生活习惯不规律引起，可以通过饮食方式的改善加以控制。
糖尿病药物的研发依据药物作用持续时间的长短，分为超短效胰岛素、短效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素。
04 药效评价研究策略
05 合乐HL8非肿瘤药效评价体系
合乐HL8药效部在新药评价方面具有丰富的经验和有效的动物模型，可满足客户不同类型的新药研发需求。
在神经精神类系统疾病领域，合乐HL8药效部建立了涵盖抗抑郁药、抗老年痴呆症药、镇静催眠抗焦虑药、镇痛药、抗惊厥药、抗帕金森氏症药以及抗精神分裂症药等众多疾病精神系统疾病模型评价技术，可以从分子水平、细胞水平、Ex-vivo、invivo等多层面全面评价一类创新药物。药效部先进的Cognition Wall Discrimination Learning记忆功能跟踪测试系统，24h的不间断跟踪测试，可以有效的判断出尚处于疾病早期阶段的阿尔茨海默症的双转基因小鼠的记忆功能改变，并且排除了 Morris水迷宫应激干扰和短时间测试的劣势。
在炎症和免疫系统疾病领域，合乐HL8药效评价体系包括免疫性关节炎、银屑病、特应性皮炎、溃疡性结肠炎、以及各种急慢性炎症性疾病的模型及评价方法。特别针对近期新药研发聚焦在炎症通路上的一些特殊性免疫靶点的研究模型（如JAK/STAT通路，IL-23通路等），均具有成熟稳定的评价方法，同样已经对中外的多个药企、研究院所的创新药物进行了有效评价，并获得高度好评。
在代谢性疾病领域，合乐HL8药效部具有数十个稳定有效的动物模型，尤其对于临床缺乏有效药物治疗、且近期研发火热的NAFLD疾病领域具有丰富的经验和有效的动物模型，包括高脂饲喂诱导的金黄地鼠、大鼠模型，MCD饲料诱导的小鼠模型等。并且具有针对NAFLD纤维化阶段的有效评价模型，包括：复合因素法诱导大鼠肝纤维化模型（大鼠）、ConA诱导的小鼠肝纤维化（小鼠）、猪血清致免疫性大鼠肝纤维化模型（大鼠）等。
THE END
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